Дървен материал от www.emsien3.com

The best bookmaker bet365

The best bookmaker bet365

Menu

Στόχευση του IGF στον καρκίνο του ενδομητρίου

Στόχευση του IGF στον καρκίνο του ενδομητρίου

O IGF στον καρκίνο του ενδομητρίου: λειτουργίες, ρύθμιση, και στόχευση

 

Υπεύθυνη παρουσίασης του άρθρου η 

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά 

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Οι αυξητικοί παράγοντες της ινσουλίνης (IGF1, IGF2) είναι σημαντικοί παράγοντες στην ανάπτυξη των γυναικολογικών καρκίνων γενικά, και του ενδομητρίου ειδικότερα.

Ο υποδοχέας IGF1 (IGF1R), που μεσολαβεί στην πολλαπλασιαστική και αντιαποπτωτική δραστηριότητα, είναι ένας πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος στην ογκολογία. 

Ο καρκίνος του ενδομητρίου

Ο καρκίνος του ενδομητρίου είναι ο πιο συχνός γυναικολογικός καρκίνος στις δυτικές χώρες. Οι γυναίκες έχουν κίνδυνο 2-3% ανάπτυξης αυτής της κακοήθειας. Η συχνότητα εμφάνισης της νόσου έχει αυξηθεί κατά τις τελευταίες δεκαετίες, πιθανώς λόγω της αύξησης της παχυσαρκίας.

Ο καρκίνος ενδομητρίου ταξινομείται σε δύο μεγάλες κατηγορίες με βάση τις ιστολογικές παραμέτρους, την κλινική συμπεριφορά και την επιδημιολογία. Οι όγκοι τύπου Ι έχουν σχέση με τα οιστρογόνα και αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το 80% των περιπτώσεων. Αυτοί οι όγκοι είναι ενδομητριοειδείς, καλά διαφοροποιημένοι και έχουν σχετικά καλή πρόγνωση. Οι όγκοι τύπου II, από την άλλη πλευρά, είναι λιγότερο διαφοροποιημένοι φαινότυπο και έχουν χειρότερη πρόγνωση. Το ορώδες καρκίνωμα της μήτρας (USC) είναι ο κυριότερος καρκίνος των όγκων του τύπου ΙΙ. Παρά το γεγονός ότι ο USC αντιπροσωπεύει μόνο το 10% όλων των καρκίνων του ενδομητρίου, αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 50% όλων των υποτροπών. Ο USC θεωρείται ως καρκίνος υψηλής κακοήθειας και έχει σημαντικά χειρότερη πρόγνωση από τους ενδομητριοειδείς όγκους, με ένα ποσοστό επιβίωσης 5 ετών 55%.

Ένας αριθμός μοριακών μεταβολών συνδέονται με τον καρκίνο του ενδομητρίου. Ορισμένες από αυτές  είναι ειδικές για τους όγκους τύπου Ι ή  II, αν και υπάρχει κάποια αλληλεπικάλυψη σε ορισμένες περιπτώσεις.

Οι όγκοι τύπου Ι έχουν θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων-(ER) θετικοί, είναι διπλοειδείς, έχουν μικροδορυφορική αστάθεια και έχουν KRAS, ΡΤΕΝ, και / ή μεταλλάξεις β-κατενίνης.

Οι όγκοι τύπου II είναι συνήθως ανευπλοειδικοί, με μεταβολές στα CDKN2A, p53, και ERBB2.

H απώλεια ER ή / και του υποδοχέα προγεστερόνης (PR), η απώλεια CDKN2A, και η υπερέκφραση του p53 και ERBB2 συνδέονται με μειωμένη επιβίωση στους ασθενείς τύπου II. Οι γυναίκες με υποτροπιάζοντα ή / και μεταστατικό καρκίνο του ενδομητρίου οποιουδήποτε τύπου έχουν φτωχή πρόγνωση, με μέση επιβίωση 7-12 μήνες. Αυτοί οι ασθενείς χρειάζονται πιο αποτελεσματική από αυτή που γίνεται μέχρι τώρα. 

Ο ρόλος του IGF στην φυσιολογία της μήτρας

Οι IGFs αποτελούν ένα δίκτυο κυτταρικών και εκκρινόμενων πρωτεϊνών με θεμελιώδεις βιολογικές λειτουργίες.

Οι IGF σαν μονοπάτια σηματοδότησης

Ο IGF1 διαμεσολαβεί στις επιδράσεις της αυξητικής ορμόνης για το σχηματισμό του χόνδρου και τη διαμήκη ανάπτυξη και παράγεται κυρίως στο ήπαρ. Πολλά όργανα, ωστόσο, έχουν ανάγκη τον IGF1.

Οι IGF1 και IGF2 εμπλέκονται, κυρίως, σε  αυτοκρινείς και παρακρινείς δραστηριοτήτες. Και οι δύο συνδέτες IGF1 και IGF2 ενεργοποιούν ένα κοινό υποδοχέα, τον υποδοχέα IGF1 (IGF1R), που σηματοδοτεί μιτογόνες, αντιαποπτωτικές δραστηριότητες, και λειτουργικές αλλαγές. Ο IGF1R είναι ένας υποδοχέας της τυροσινικής κινάσης στην κυτταρική επιφάνεια σε συνδυασμό με διάφορα ενδοκυτταρικά μονοπάτια σηματοδότητσης, όπως -MAPK και PI3K-AKT και ras-raf. Ο IGF1R είναι ζωτικής σημασίας για την επιβίωση των κυττάρων.

Ο IGF έχει ένα σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στην φυσιολογία της μήτρας. Ο IGF1 έχει ταυτοποιηθεί ως μεσολαβητή των αποτελεσμάτων της οιστραδιόλης για την ανάπτυξη της μήτρας και ο IGF1  ρυθμίζεται άμεσα από τα τοπικά επίπεδα οιστραδιόλης. Επιπλέον, η διαγραφή του γονιδίου IGF1 έχει σαν αποτέλεσμα δυσανάλογη μείωση του μεγέθους της μήτρας. Δεν είναι σαφές, ωστόσο, αν αυτή η μείωση οφείλεται στη μειωμένη παραγωγή οιστραδιόλης ή στην ελαττωματική δράση οιστρογόνων, λόγω της έλλειψης τοπικής παραγωγής του IGF1. Επίσης, η έκφραση IGF1 και σηματοδότηση παίζουν σημαντικό ρόλο του κύκλου της εμμήνου ρύσεως. 

Ο ρόλος του IGF στον καρκίνο του ενδομητρίου

Η οδός σηματοδότησης IGF είναι σημαντικός μεσολαβητής στη βιοχημική και μοριακή αλυσίδα των γεγονότων που οδηγούν σε μετασχηματισμό ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό. Ενώ αυτό για τις περισσότερες ανθρώπινες κακοήθειες, η δραστηριότητα του ορμονικού δικτύου IGF στους γυναικολογικές όγκους επηρεάζεται έντονα από αλληλεπιδράσεις με τις στεροειδείς ορμόνες. Ο  IGF1 έχει ένα σημαντικό ρόλο τόσο σε τύπου Ι όσο και σε τύπου  II καρκίνους ενδομητρίου.

Επιπτώσεις της παχυσαρκίας και του διαβήτη στον καρκίνο του ενδομητρίου

Λαμβάνοντας υπόψη τις δομικές και λειτουργικές συσχετίσεις μεταξύ IGF1 και της ινσουλίνης, καθώς και το γεγονός ότι και οι δύο ορμόνες απασχολούν πανομοιότυπα τους μεσολαβητές της σηματοδότησης, είναι απαραίτητο να τονιστεί η επίδραση της παχυσαρκίας και του διαβήτη στον καρκίνο του ενδομητρίου.

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, είναι μια κατάσταση που συχνά σχετίζεται με την χρόνια ενδογενή υπερβολική ινσουλίνη που είναι παράγοντας κινδύνου για ορισμένους τύπους καρκίνου, όπως και του ενδομητρίου. Επιπλέον, τουλάχιστον το 40% των καρκίνων του ενδομητρίου οφείλονται στο υπερβολικό σωματικό βάρος. Το μεταβολικό σύνδρομο (υπερλιπιδαιμία, παχυσαρκία, και η υψηλή πίεση του αίματος) αποτελούν παράγοντες κινδύνου όχι μόνο για τον διαβήτη και τις καρδιαγγειακές παθήσεις, αλλά και για τον καρκίνο). Οι γυναίκες με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) πάνω από 32 kg / m2 έχουν ένα σχετικό κίνδυνο 4,0 για την ανάπτυξη καρκίνου του ενδομητρίου, και οι γυναίκες με ΔΜΣ πάνω από 35 kg / m2 έχουν ένα σχετικό κίνδυνο 6,0, σε σύγκριση με τις μη παχύσαρκες γυναίκες ( ΔΜΣ κάτω από 23). Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι η μετατροπή της ανδροστενεδιόνης σε οιστρόνη λαμβάνει χώρα στον περιφερικό λιπώδη ιστό, οι παχύσαρκες γυναίκες έχουν αυξημένες τιμές  ενδογενών οιστρογόνων. Τα υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων οιστρογόνων μπορεί να οδηγήσουν σε ενδομήτριο πολλαπλασιασμό και  υπερπλασία και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Ειδικότερα, η χρόνια υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι σημαντικοί παράγοντες στη σχέση μεταξύ της παχυσαρκίας, της έλλειψης σωματικής δραστηριότητας, της ανάπτυξης  περίσσειας ανδρογόνων, του καρκίνου των ωοθηκών και του καρκίνου του ενδομητρίου.

Το μονοπάτι ινσουλίνης / IGF το οποίο είναι συνήθως πολύ δραστηριοποιημένο στην παχυσαρκία και τον διαβήτη, είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής στην αλυσίδα των γεγονότων που συνδέει το μεταβολικό σύνδρομο με τον καρκίνο. Ο καρκίνος που προκαλείται από την ινσουλίνη απαιτεί τη χρόνια υπερινσουλιναιμία, που είναι χαρακτηριστικό του διαβήτη και ευθύνεται και για τη σύνδεση της παχυσαρκίας και του καρκίνου. Στον καρκίνο του ενδομητρίου, οι υψηλές συγκεντρώσεις της ινσουλίνης μπορεί να ασκήσουν  άμεσες και έμμεσες επιδράσεις που συμβάλλουν στην ανάπτυξη του όγκου. Άμεσα, η ινσουλίνη προάγει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την επιβίωση μέσω της ενεργοποίησης των οδών ras-raf -MAPK και ΡΙ3Κ-ΑΚΤ. Έμμεσα, η ινσουλίνη οδηγεί σε αλλαγές στις ορμόνες του φύλου, όπως τα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων, με επακόλουθη μείωση των επιπέδων IGFBP1, που είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής του IGF1, που οδηγεί σε σημαντική αύξηση της δραστηριότητας του IGF1.

Κυκλοφορούντα επίπεδα IGF1 

Τα υψηλότερα επίπεδα IGF1 και τα χαμηλότερα επίπεδα IGFBP1 συμβάλλουν σε ασθενείς μετά την εμμηνόπαυση στον καρκίνο του ενδομητρίου.  

Η έκφραση του IGF στο ενδομήτριο

Μια σημαντική αύξηση στην έκφραση IGF1R παρατηρούνται σε υπερπλαστικό ενδομήτριο και σε καρκίνο ενδομητρίου. Η υψηλή έκφραση IGF1R παρατηρείται σε όλους τους τύπους των γυναικολογικών καρκίνων.  Αυξημένα IGF1R mRNA παρατηρείται στο 91,3% των καρκίνων του ενδομητρίου. Η υπερέκφραση των γονιδίων IGF1R και IGF2 σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε καρκίνο του ενδομητρίου.

Οι αλληλεπιδράσεις του IGF με τις στεροειδείς ορμόνες

Η  βιολογική δραστηριότητα του συστήματος IGF συνδέεται στενά με την κατάσταση οιστρογόνων. Τα οιστρογόνα αυξάνουν την IGF δεσμευτική ικανότητα και τα επίπεδα mRNA σε IGF1R καρκινικά κύτταρα του μαστού, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα οιστρογόνα διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των ιστών του μαστού με ευαισθητοποίηση των IGFs με την ενίσχυση των συγκεντρώσεων IGF1R. Επιπλέον, τα οιστρογόνα ρυθμίζουν τη σηματοδότηση του IGF με τη ρύθμιση της έκφρασης των άλλων μελών της οικογένειας IGF, όπως IGFBPs, και του υποδοχέα υποστρώματος-1 της ινσουλίνης (IRS-1).

Η οιστραδιόλη διεγείρει τον πολλαπλασιασμό του επιθηλίου της μήτρας μέσω ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει την ενεργοποίηση του IGF1R. Με τη σειρά της, η ενεργοποίηση της οδού ΡΙ3Κ / ΡΚΒ οδηγεί σε πυρηνική συσσώρευση κυκλίνης D1  και  εμπλοκή στο μηχανισμό του κυτταρικού κύκλου. Η πυρηνική συσσώρευση της κυκλίνης D1 προκύπτει από την αναστολή της 3β συνθάσης γλυκογόνου κινάσης (GSK3β), η οποία προκαλείται από την ανασταλτική φωσφορυλίωση από τον ΡΚΒ. Δεδομένου ότι η οιστραδιόλη είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του ενδομητρίου, η μετάλλαξη IGF1 παίζει ρόλο στην εξέλιξη των όγκων ενδομητρίου που δεν εξαρτώνται από τα ER.

Εκτός από τα οιστρογόνα, η οδός IGF1 ρυθμίζεται και από τα ανδρογόνα. Η επίδραση του wild type (όχι μεταλλαγμένο) AR προκαλεί αυξημένη δραστηριότητα του IGF1R.

Αλληλεπιδράσεις του IGF με παράγοντες ανάπτυξης και πεπτιδικές ορμόνες

Εκτός από τις αλληλεπιδράσεις της οδού IGF με τις στεροειδείς ορμόνες υπάρχουν και άλλες σύνθετες, συχνά αμφίδρομες, αλληλεπιδράσεις με άλλες πεπτιδικές ορμόνες. Ο IGF1R αλληλεπιδρά με τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα-C (VEGF-C) και είναι υπεύθυνη αυτή η αλληλεπίδραση με τις λεμφικές μεταστάσεις. 

Η συνεργασία μεταξύ μονοπατιών σηματοδότησης IGF1, EGF, και FGF2-αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών-2 στην προώθηση του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων και τη διαφοροποίηση των καρκίνου του ενδομητρίου, με ρύθμιση προς τα κάτω του IGF1 και αύξηση προς τα πάνω του IGF1R έχει σαν αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του IGF1R καταρράκτη σηματοδότησης στον καρκίνο του ενδομητρίου.

IGF1R γονιδιακή έκφραση

Ο ρόλος του IGF1R:

(i) ισχυρές αντιαποπτωτικές και μιτογόνες ικανότητες

(ii) σημαντικό ρόλο στην εισβολή καρκίνου, στην μετάσταση, και την αγγειογένεση και

(iii) συμμετοχή στον ογκογόνο μετασχηματισμό.

Ρύθμιση της έκφρασηςτου  IGF1R από το p53

Το μονοπάτι ρ53 ενεργοποιείται σε  στρες, όπως βλάβη του DNA και βράχυνση των τελομερών, υποξία, βλάβη της ατράκτου,  σοκ, φλεγμονή, παραγωγή νιτρικού οξειδίου, και ενεργοποίηση των ογκογονιδίων μέσω μεταλλάξεων. Υπάρχει  αρνητική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης p53 και της επιβίωσης.  Ο μηχανισμός δράσης του p53 έχει δειχθεί ότι περιλαμβάνει αλληλεπίδραση με την πρωτεΐνη δακτύλου ψευδαργύρου Sp1, που είναι ισχυρός ενεργοποιητής του γονιδίου IGF1R. Το p53 ρυθμίζει την έκφραση του γονιδίου IGF1R στον καρκίνο του ενδομητρίου μέσω ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει καταστολή του υποκινητή IGF1R. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του p53 και του IGF  έχει σημαντικό μεταγραφικό ενδιαφέρον. Η παθολογική απορρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης IGF1R, ως αποτέλεσμα  μεταλλάξεων του p53 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις IGF1R στην κυτταρική επιφάνεια και αυξημένη φωσφορυλίωση IGF1R από τους IGF1 και IGF2. 

Ρύθμιση της έκφρασης IGF1R από το BRCA1
Το Breast Cancer Gene -1 είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο του οποίου η μετάλλαξη έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση καρκίνου του μαστού ή / και των ωοθηκών σε νεαρή ηλικία και συμμετέχει σε πολλές βιολογικές οδούς, όπως στην επισκευή βλάβης του DNA, στον μεταγραφικό έλεγχο, την κυτταρική ανάπτυξη, και την απόπτωση. Όπως και το p53, το BRCA1 έχει δειχθεί ότι αναστέλλει τη μεταγραφή του IGF1R με καταστολή της έκφρασης του γονιδίου IGF1R. Σε αντίθεση, οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες BRCA1 στερούνται μεταγραφικής δραστηριότητας και έχουν μειωμένη ικανότητα να καταστέλλουν τον υποκινητή IGF1R, με επακόλουθες αυξήσεις στο IGF1R mRNA και IGF. Το μεταλλαγμένο BRCA1 μπορεί να οδηγήσει σε απορύθμιση της έκφρασης IGF1R.

Το ογκοκατασταλτικό BRCA1 εμπλέκεται στον έλεγχο της έκφρασης και δράσης του  IGF σε καρκίνο του ενδομητρίου. 

Στόχευση του IGF1  σε καρκίνο του ενδομητρίου

Η στόχευση IGF1R οδηγεί σε:

(i) αναστολή της έκφρασης IGF1R

(ii) αποκλεισμό της αλληλεπίδρασης συνδέτη-υποδοχέα και / ή

(iii) απομείωση της ενεργοποίησης υποδοχέα.

Η προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης IGF1R και σηματοδότησης γίνεται μονοκλωνικά αντισώματα και αναστολείς IGF1R. Τα εξανθρωπισμένα αντισώματα IGF1R παρεμποδίζουν την πρόσδεση του IGF1, με επακόλουθη υποβάθμιση του υποδοχέα, ενώ οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης ΤΚΙ, από την άλλη πλευρά, έχουν σχεδιαστεί για να αναστέλλουν τη δραστικότητα της κινάσης IGF1R χωρίς να επηρεάζουν την έκφραση του υποδοχέα (Ganitumab, figitumumab κ.ά)

Αν και τα περισσότερα από αυτά τα αντισώματα δεν δεσμεύονται με τον υποδοχέα ινσουλίνης (INSR), ορισμένα από αυτές εν μέρει αντιδρούν  με τον INSR και οδηγούν σε υπεργλυκαιμία λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη και αρνητικές επιδράσεις στο μεταβολισμό των υδατανθράκων. Η ειδική αναστολή του INSR στον όγκο μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματική αντικαρκινική δράση.

Οι TKIs  (NVP-AEW541,  OSI-906) είναι σε κλινική αξιολόγηση.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, υπάρχει μια στενή αλληλεπίδραση μεταξύ των οδών ινσουλίνης και IGF1. Στην πραγματικότητα, τόσο ο INSR όσο και ο IGF1R μοιράζονται τους περισσότερους κυτταροπλασματικούς διαμεσολαβητές.

Η μετφορμίνη (Ν, Ν-dimethylbiguanide), ένας από του στόματος αντιδιαβητικός παράγοντας (διγουανίδιο), μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία του καρκίνου, μαζί με τον παραδοσιακό της ρόλο στη θεραπεία του διαβήτη. Πρόσφατες μελέτες ανέφεραν ότι η χρήση μετφορμίνης σχετίζεται με σημαντική μείωση στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου. Η μετφορμίνη αναστέλλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων μέσω της ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης αδενοσίνης μονοφωσφορικής (ΑΜΡΚ), με απενεργοποίηση του στόχου της ραπαμυκίνης (mTOR), και με  μείωση της δραστικότητας του mTOR τελεστή S6K1. Στον καρκίνο του ενδομητρίου, η μετφορμίνη έχει σημαντική αντιπολλαπλασιαστική δράση σε Τύπου Ι καρκίνο του ενδομητρίου. Η θεραπεία με μετφορμίνη οδηγεί σε G1 επέμβαση (κυτταρικός κύκλος),  απόπτωση και μειωμένο πολλαπλασιασμό των κυττάρων σε κύτταρα του ενδομητρίου. Αυτή η επίδραση προκαλείται μέσω της ενεργοποίησης του ΑΜΡΚ και την επακόλουθη αναστολή της οδού mTOR.

Σε καρκίνο τύπου ΙΙ  η μετφορμίνη ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση IGF1R και INSR. Επιπλέον, η μετφορμίνη προκαλεί επαγόμενη απόπτωση και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση  τόσο του άγριου τύπου όσο και του μεταλλαγμένου ρ53.

Η θεραπεία με μετφορμίνη είναι η καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση για τον καρκίνο του ενδομητρίου.

Η απώλεια βάρους, η δίαιτα φτωχή σε υδατάνθρακες μαζί με αλκαλιοποίηση και υπεροξυγόνωση με χλωροφύλλη του οργανισμού μπορούν να θεραπεύσουν τον καρκίνο του ενδομητρίου.

Τέλος, το vorinostat ή suberanilohydroxamic οξύ (SAHA), είναι ένα νέος αναστολέας αποακετυλάσης της ιστόνης και προκαλεί απόπτωση σε μια ποικιλία μετασχηματισμένων κυττάρων, όπως σε καρκίνο του προστάτη, λευχαιμία, καρκίνο του μαστού και καρκίνο του παχέος εντέρου. Η βορινοστάτη (vorinostat) αναστέλλει την ενζυματική δραστηριότητα της ιστόνης των αποακετυλασών HDAC1, HDAC2 και HDAC3 (κλάση I) και HDAC6 (Class II). Αυτά τα ένζυμα καταλύουν την απομάκρυνση των ακετυλομάδων από τη λυσίνη. Με την αναστολή των αποακετυλασών των ιστονών, η βορινοστάτη προκαλεί η συσσώρευση ακετυλιωμένων ιστονών και επάγει την κυτταρική απόπτωση. Στον καρκίνο του ενδομητρίου, ο συνδυασμός του vorinostat και αναστολέα κασπάσης-8 έχουν υψηλή αντι-καρκινική δράση.

Ταυτοποίηση βιοδεικτών

Η υψηλή έκφραση IGF1R και τα αυξημένα κυκλοφορούντα επίπεδα IGF1 έχουν δειχθεί ότι συσχετίζονται με βελτιωμένη απόκριση σε θεραπείες IGF1R στόχευσης. Επιπλέον, ο αυξημένος πυρηνικός εντοπισμός IGF1R σχετίζεται με καλύτερη επιβίωση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντίσωμα IGF1R.

Υπάρχουν λειτουργικές και φυσικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της IGF μονοπατιών σηματοδότησης και των ογκοκατασταλτικών γονιδίωνν p53 και BRCA1. O IGF1R ρυθμός μεταγραφής γονιδίων εξαρτάται από ένα αριθμό διεγερτικών πυρηνικών πρωτεϊνών και διαμορφώνεται επίσης από αρνητικούς μεταγραφικούς ρυθμιστές (p53 / p63 / p73  και BRCA 1. Το επίπεδο έκφρασης του γονιδίου IGF1R καθορίζεται τελικά από πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ διεγερτικών και ανασταλτικών παράγοντες μεταγραφής. Η ελαττωματική απελευθέρωση αυτών των ρυθμιστικών βρόχων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκφραση IGF1R, που είναι προαπαιτούμενο για την κακοήθη εξαλλαγή. Επιπλέον, η κατάστασης μεταλλάξεων του p53 και, του  BRCA1 έχει σημαντική επίδραση στην απόκριση στη θεραπεία IGF1R στόχευσης. Τα p53 και BRCA1 / 2 ως βιοδείκτες για τις IGF1R κατευθυνόμενες θεραπείες στον καρκίνο του ενδομητρίου είναι απαραίτητοι.

Ο IGF παίζει σημαντικό ρόλο στην φυσιολογική κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση, καθώς και στη δημιουργία και διατήρηση ενός κακοήθους φαινοτύπου. Αλλαγές στην έκφραση IGF1 και στη σηματοδότηση παίζουν ρόλο στην ρύθμιση  φυσιολογίας της μήτρας. Επιπλέον, υπάρχει μια σύνδεση μεταξύ  έκφρασης και ενεργοποίησης των συστατικών του IGF και του καρκίνου του ενδομητρίου. Η στοχευμένη θεραπεία IGF1R έχει αναδειχθεί ως μια βιολογικά εύλογη προσέγγιση. Οι φυσικές και λειτουργικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ κυκλοφορούντων και τοπικά παραγόμενων συστατικών IGF και στεροειδών ορμονών και των υποδοχέων τους είναι μείζονος σημασίας και σε φυσιολογικές και σε παθολογικές καταστάσεις. Ομοίως, ο έλεγχος της έκφρασης IGF1R και η δράση από καταστολείς όγκων (π.χ., p53, το BRCA1) που συμμετέχουν στην αιτιολογία των γυναικολογικών καρκίνων έχει σημαντικό αντίκτυπο για την τύχη των κυττάρων και, κατά συνέπεια, έχει μεγάλο μεταγραφικό ενδιαφέρον. 

AR: υποδοχέας ανδρογόνων, ΔΜΣ: δείκτης μάζας σώματος, BRCA1: Breast Cancer Gene -1, ER: υποδοχέας οιστρογόνων, IGF1: ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας-1, IGF1R: υποδοχέας IGF1, IGFBP: πρωτεΐνη δεσμευτική του IGF, INSR: υποδοχέας ινσουλίνης, IRS-1: υποδοχέας υποστρώματος ινσουλίνης, PR: υποδοχέας προγεστερόνης,  ΤΚΙ: αναστολέας τυροσινικής κινάσης, USC: ορώδες καρκίνωμα της μήτρας

Front. Endocrinol., 19 May 2014

Gynecologic Oncology Unit, Department of Obstetrics and Gynecology, Meir Medical Center, Kfar Sava, Israel
Department of Human Molecular Genetics and Biochemistry, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε την στα χέρια σας!

Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.

Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.

Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.

Μάθετε όλες τις πληροφορίες από τους συνεργάτες μας για την εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου του ενδομητρίου, πατώντας εδώ.

Διαβάστε, επίσης,

Χρήσιμες πληροφορίες για τον καρκίνο του ενδομητρίου

Ποιες γυναίκες κινδυνεύουν από καρκίνο του ενδομητρίου

Πότε εφαρμόζεται η λαπαροσκόπηση και η υστεροσκόπηση

Τα αντισυλληπτικά υπεύθυνα και για καρκίνο του εγκεφάλου

Υστερεκτομή

Προσυμπτωματικός έλεγχος για γυναικολογικό καρκίνο

Γνωστοί παράγοντες που προκαλούν καρκίνο

Η τροφοβλαστική νόσος της κύησης

Ρομποτική Χειρουργική στην Γυναικολογία

Η ορμονοθεραπεία στον καρκίνο του μαστού

Καρκίνος ενδομητρίου

Πολύποδες μήτρας

Είναι ασφαλή τα αντισυλληπτικά;

Μετφορμίνη

www.emedi.gr

Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Τελευταία τροποποίηση στιςΠέμπτη, 10 Νοεμβρίου 2016 10:46
Συνδεθείτε για να υποβάλετε σχόλια
επιστροφή στην κορυφή


Σχετικά με το EMEDI

Εφημερεύοντα Φαρμακεία