Дървен материал от www.emsien3.com

The best bookmaker bet365

The best bookmaker bet365

Menu

Τα καρκινικά μονοπάτια της απόπτωσης

Τα καρκινικά μονοπάτια της απόπτωσης

Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδ. Παθολόγος-Ογκολόγος, PhD, MD

Πολλοί τύποι καρκίνου χαρακτηρίζονται από ελαττώματα στα αποπτωτικά ρυθμιστικά μονοπάτια, όπως του p53, του πυρηνικού παράγοντα kB (NF-kB), του συστήματος πρωτεασώματος ubiquitin που είναι μία ένωση που βρίσκεται σε ζωντανά κύτταρα και παίζει ένα ρόλο στην αποικοδόμηση των ελαττωματικών και περιττών πρωτεΐνών και είναι ένα πολυπεπτίδιο μονής αλυσίδας και το μονοπάτι φωσφατιδυλινοσιτόλης 3'- κινάσης (PI3-K/Akt).

  • p53

Οι επίκτητες μεταλλάξεις στο γονίδιο TP53 που κωδικοποιεί την πρωτεϊνη p53 ή το μονοπάτι p53 ανευρίσκονται σε όλους τους κύριους τύπους καρκίνου σε ποσοστό τουλάχιστον 50%. Σαν ένας μεταγραφικός παράγοντας, το p53 ελέγχει την επιδιόρθωση του DNA, τo πέρασμα διαμέσου του κυτταρικού κύκλου και την επαγωγή και ευαισθησία στην απόπτωση μέσω πολλαπλών μονοπατιών σαν απάντηση σε γενοτοξικές επιδράσεις, σε έναν κυτταρικό τύπο και με ένα τρόπο με ειδικό σήμα, με ενεργοποίηση των γονιδίων στο εξωτερικό μονοπάτι με την προς τα πάνω ρύθμιση των υποδοχέων θανάτου και στο εσωτερικό μονοπάτι μέσω διαμεταγραφικής επαγωγής των προαποπτωτικών και καταστολής των αντιαποπτωτικών μελών της οικογένειας Bcl-2. Ακόμη γίνεται ενεργοποίηση των γονιδίων REDOX (επάγουν και διευκολύνουν το άνοιγμα των πόρων των μιτοχονδρίων) και προς τα κάτω ρύθμιση της σηματοδότησης PI3-K μέσω ενεργοποίησης του ογκοκατασταλτικού γονιδίου PTEN το οποίο, επίσης, προστατεύει το p53 από το MDM2. To p53, επίσης, προάγει την απόπτωση με έναν τρόπο ανεξάρτητο από την μεταγραφή, μέσω μιτοχονδριακής συσσώρευσης, με απευθείας ενεργοποίηση του Bax και Bak.

  • Η οικογένεια Bcl-2

H υπεροικογένεια Bcl-2 έχει προαποπτωτικές και αντιαποπτωτικές πρωτεϊνες. Όλα τα μέλη μοιράζονται τουλάχιστον μία από τις τέσσερις χαρακτηριστικές ομόλογες περιοχές (BH1, 2,3,4). Η ισορροπία μεταξύ των προαποπτωτικών και αντιαποπτωτικών μελών κυβερνάει την μιτοχονδριακή διαπερατότητα προάγοντας ή εμποδίζοντας τον σχηματισμό των πόρων. Η αποπτωτική διαδικασία αρχίζει με τα μέλη BH3 που είναι προαποπτωτικά, σε απάντηση σε διαφορετικά σήματα στρες. Μόλις, ενεργοποιηθούν οι πρωτεϊνες BH3 αλληλεπιδρούν με τις πολυπεριοχικές προαποπτωτικές πρωτεϊνες Bax και Bak, ενεργοποιείται το MOMP, απελευθερώνεται κυτόχρωμα c και ενεργοποιούνται οι κασπάσες. Το σήμα θανάτου μπορεί να διαταραχθεί από τα αντιαποπτωτικά μέλη της οικογένειας Bcl-2 (Bcl-2/Bcl-x1) που μπορούν να δεσμεύουν και να χωρίζουν τις πρωτεϊνες BH3 και τις πρωτεϊνες Bax και Bak κι έτσι το όλο σύστημα είναι υπό έλεγχο. Άλλη μία προαποπτωτική πρωτεϊνη, επίσης, απελευθερώνεται από τα μιτοχόνδρια, η Smac/DIABLO που διευκολύνει την απόπτωση με εξουδετέρωση των IAPs (Intracellular Inhibitors of Caspases).

  • NF-kB

O μεταγραφικός ρυθμιστής NF-kB όχι μόνο ελέγχει την έκφραση πολλών γονιδίων αλλά εμπλέκεται και στην άνοση και φλεγμονώδη ανταπόκριση και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και επίσης, προωθεί την καρκινογένεση προστατεύοντας τα καρκινικά κύτταρα από την απόπτωση με επαγωγή των αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών όπως, των IAPs (Intracellular Inhibitors of Caspases) και Bcl-xL.

NF-kB ρυθμίζεται σε πρωτεϊνικό επίπεδο με φωσφορυλίωση (σήμα κατατεθέν του καρκίνου), με πρωτεασωματική υποβάθμιση και αυξημένη δραστηριότητα των αποακετυλασών ιστόνης (HDACs) σε γενετικό επίπεδο, που απαιτούνται σα συνενεργοποιητές της μεταγραφής που εξαρτάται από τον NF-kB. 

Η απορρύθμιση του NF-kB συνήθως αυξάνεται με την αντικαρκινική θεραπεία, που είναι αντιπαραγωγικό γιατί καταστέλλει την απόπτωση και προκαλεί ανθεκτικότητα στην θεραπεία. Γι΄αυτό η στόχευση του NF-kB με αναστολείς του πρωτεασώματος και /ή των HDACs μπορούν να αποτρέψουν την αντίσταση του όγκου και να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα των αντικαρκινικών παραγόντων.

  • Σύστημα πρωτεασώματος ubiquitin

Το πρωτεάσωμα είναι μέρος του μονοπατιού του πρωτεασώματος της ubiquitin και παίζει ουσιαστικό ρόλο στην υποβάθμιση των ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου, των μεταγραφικών παραγόντων (p53, Mdm2, NF-kB) και των μελών της οικογένειας Bcl-2, που σχετίζονται με την έναρξη της καρκινογένεσης και την περαιτέρω αύξηση του όγκου και με την αντίσταση στα αντικαρκινικά φάρμακα.

Η αναστολή του πρωτεασώματος οδηγεί σε σταμάτημα του κύκλου σε φυσιολογικά κύτταρα (που σημαίνει επανάληψη του πολλαπλασιασμού όταν η δραστηριότητα του πρωτεασώματος αποκατασταθεί) και απόπτωση σε μεταμορφωμένα κύτταρα. Το τελευταίο δείχνει δυσλειτουργία των μηχανισμών ελέγχου καθιστώντας τους ευαίσθητους στην απόπτωση μέσω αναστολέων του πρωτεασώματος.

Οι αναστολείς του πρωτεασώματος προάγουν την απόπτωση με ενεργοποίηση του p53 και σταθεροποίησή του, με προς τα κάτω ρύθμιση των αντιαποπτωτικών πρωτεΪνών (FLIP, IAPs και των μελών της οικογένειας Bcl-2), με αύξηση της προαποπτωτικής δραστηριότητας των πρωτεϊνών BH3 και με προς τα πάνω ρύθμιση των υποδοχέων θανάτου στην επιφάνεια του κυττάρου και/ή της έκφρασης των συνδετών των υποδοχέων θανάτου και τέλος με απενεργοποίηση του  NF-kB που οδηγεί σε αναστολή της αγγειογένεσης και της μετάστασης μέσω της προς τα κάτω ρύθμισης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR), της προσκολλητικότητας των μορίων του κυττάρου των αυξητικών παραγόντων και των κυτοκινών.

  • Το PI3-K/Akt μονοπάτι 

Το μονοπάτι σηματοδότησης PI3-K/Akt παίζει κεντρικό ρόλο στην επιβίωση του κυττάρου, στον πολλαπλασιασμό, στην κινητικότητα και στη νεοαγγείωση. Η ανώμαλη υπερενεργοποίηση συχνά γίνεται με γενετικούς μηχανισμούς κατά την ογκογένεση και καθιστούν τους αναστολείς αυτού του μονοπατιού μια θεραπευτική επιλογή.

Το Akt λειτουργεί σαν κομβικό σημείο συγκλίνοντας σηματοδοτικά μοναπάτια της προς τα πάνω ρύθμισης, όπως οι τυροσικές κινάσες, οι υποδοχείς HER2/neu (c-Erb2), ο VEGFR, ο c-kit, ο αιμοπεταλιακός αυξητικός παράγοντας PDGFR και ο ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας IGF-IR. Αυτοί οι υποδοχείς επιστρατεύουν τον PI3-K και τον Act στην μεμβράνη. Ο ενεργοποιημένος Act μετά προωθεί την επιβίωση αναστέλλοντας την μεταγραφή ή ενεργοποιώντας τις προαποπτωτικές πρωτεϊνες (p53, Bad και προσκασπάση 9) και ενεργοποιώντας τις προεπιβιωτικές πρωτεϊνες (NF-kB). O Act, επίσης, ρυθμίζει την προώθηση του κυτταρικού κύκλου και διεγείρει την πρωτεϊνοσύνθεση και την αύξηση του κυττάρου με ενεργοποίηση του μονοπατιού mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Η δράση του Act που δεν εξαρτάται από τον PI3-K στην καρκινογένεση περιλαμβάνει διέγερση της μετάστασης αυξάνοντας την κυτταρική κινητικότητα και την αγγειογένεση. Οι αναστολείς αυτού του μονοπατιού είναι πολύ αποτελεσματικοί.

Διαβάστε, επίσης,

Carnivora για τον καρκίνο

Βιοδείκτες στην ογκολογία

Οι τεχνικές εξατομικευμένης θεραπείας του καρκίνου

Τα πικρά θεραπεύουν τον καρκίνο

Το μιτοχονδριακό μονοπάτι απόπτωσης στον καρκίνο

Μονοκλωνικά αντισώματα

Γιατί η γονιδιακή θεραπεία είναι η απόλυτη θεραπεία του καρκίνου

Ανοσοθεραπεία στον καρκίνο

Kαταστροφή των καρκινικών κυττάρων με κυτταροτοξικούς μηχανισμούς

Λετρίλη

Κυτταρική ανοσία στον καρκίνο

Αψιθιά

Βιολογική θεραπεία του καρκίνου

Γονιδιακή εξατομικευμένη θεραπεία για τον καρκίνο

Αναστολή των υποδοχέων των τυροσινικών κινασών

Στοχευμένη θεραπεία για τον καρκίνο

Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στον Κυτταρικό Κύκλο

Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο

Τα μονοπάτια του καρκίνου

Ογκογονίδια

Απόπτωση και καταστολή με Survivin

Μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR

Πρωτεΐνη ΒΑΧ

Ο αυξητικός παράγοντας IGF-1

Οbinutuzumab

Φυτό της Κρήτης που θεραπεύει τον καρκίνο σε 12 ώρες

Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος

Μια χρήσιμη πρωτεΐνη

www.emedi.gr
Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη ΜάλλιουΚριαρά

 

 

 

 

 

Τελευταία τροποποίηση στιςΠέμπτη, 26 Φεβρουαρίου 2015 19:34
Συνδεθείτε για να υποβάλετε σχόλια
επιστροφή στην κορυφή


Σχετικά με το EMEDI

Εφημερεύοντα Φαρμακεία