Дървен материал от www.emsien3.com

The best bookmaker bet365

The best bookmaker bet365

Menu

Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στον Κυτταρικό Κύκλο

Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στον Κυτταρικό Κύκλο

Έτσι προκαλείται ο καρκίνος

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Ο κυτταρικός κύκλος εμπλέκει μια σειρά γεγονότων που έχουν σαν αποτέλεσμα την αντιγραφή του DNA  και την μίτωση.

Οι φάσεις του φυσιολογικού κυτταρικού κύκλου

G1 φάση: το διάστημα μεταξύ του τέλους της μίτωσης και την έναρξη της σύνθεσης, όπου παράγονται ένζυμα και πρωτεϊνες που είναι απαραίτητα για τη σύνθεση του DNA.

S φάση: η περίοδος σύνθεσης του DNA κατά την οποία το κύτταρο αντιγράφει το γενετικό του περιεχόμενο.

G2 φάση: το διάστημα μεταξύ του τέλους της S φάσης και της μίτωσης, όπου παράγονται τα συστατικά που είναι απαραίτητα για την διαίρεση του κυττάρου.

M φάση (μίτωση): Πυρηνική και κυτταρική διαίρεση κατά την οποία οι αδερφές χρωματίδες που έχουν αντιγραφεί  χωρίζονται συμμετρικά σε δύο προγονικά κύτταρα.

Ο κυτταρικός κύκλος είναι μια ρυθμισμένη αυστηρά διαδικασία.

Τα ένζυμα κλειδιά που καθοδηγούν τον κυτταρικό κύκλο είναι οι κινάσες που εξαρτώνται από τις κυκλίνες που είναι μια οικογένεια πρωτεϊνών που φωσφορυλιώνουν τη σερίνη ή θρεονίνη των πρωτεϊνών που είναι κλειδιά. Όπως, σε όλα τα καταλυτικά συμπλέγματα ενζύμων οι δραστηριότητές τους είναι κάτω από αυστηρό έλεγχο από τις μη καταλυτικές πρωτεϊνες που ονομάζονται κυκλίνες, που είναι ρυθμιστικές πρωτεϊνες.

H μετάβαση από τη φάση G0 (φάση ηρεμίας) στην ενεργή φάση κύκλου  G1 γίνεται με μια ποικιλία από αυξητικούς παράγοντες.

Όταν τα κύτταρα μπουν στην φάση G1 του κυτταρικού κύκλου, η διαδικασία ελέγχεται από έναν αριθμό σημάτων που είναι ειδικά για κάθε φάση. Επιπρόσθετα, έλεγχοι συχνοί γίνονται για να σιγουρευτεί ότι η διαδικασία εξελίσσεται κατάλληλα  με ανάλυση της ακεραιότητας του DNA και ελαττώνοντας τα κύτταρα που μπορεί να προκαλέσουν λάθη στην αντιγραφή του DNA.

Για την ώριμη κυτταρική διαίρεση οι κινάσες που εξαρτώνται από τις κυκλίνες πρέπει να δραστηριοποιούνται και να αποδραστηροποιούνται με έναν πολύπλοκο τρόπο σε  ειδικά σημεία του χρόνου. Αυτές ρυθμίζονται από τους αναστολείς των πρωτεϊνών που εξαρτώνται από τις κινάσες, με αρνητική ρύθμιση των δραστηριοτήτων των κινασών που εξαρτώνται από τις κυκλίνες σε κατάλληλα σημεία του κυτταρικού κύκλου.

Οι D κυκλίνες παίζουν έναν μεγάλο ρόλο στην G1 φάση και είναι υπεύθυνες για τα μεταφερόμενα εξωτερικά σήματα από τους αυξητικούς παράγοντες που έρχονται για τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου.

Η κυκλινη D/CDK4 και η κυκλίνη D/CDK6 σαν συμπλέγματα συσσωρεύονται στην φάση G1 και οι δραστηριότητες των κινασών είναι στην υψηλότερη τιμή τους κατά την μετάβαση από τη φάση G1 στην S φάση,

Ένας από τους πιο σημαντικούς στόχους που που ρυθμίζονται από την φωσφορυλίωση της κυκλίνης D και τις κινάσες που εξαρτώνται από τις κυκλίνες είναι η πρωτεϊνη RB.

Η κυκλίνη Ε, επίσης, εκφράζεται στην G1 φάση, αλλά ελαφρώς αργότερα από την κυκλίνη D και σχετίζεται με το CDK2. Οι δραστηριότητες και των δυο κινασών της κυκλίνης D/CDK4 και E/CDK2 απαιτούνται για την μετάβαση στη φάση  S. Καθώς τα κύτταρα μπαίνουν στη φάση S, η κυκλίνη Ε και η συνοδός κινάση της σταδιακά ελαττώνονται. Το CDK2 που απελευθερώνεται από την κυκλίνη Ε αλλάζει σε μορφή σε κυκλίνη Α. Η κυκλίνη Β συσσωρεύεται κατά την όψιμη φάση S προς τη φάση G2 και σχηματίζει ένα σύμπλεγμα με το CDK1. Η ενεργοποίηση της κυκλίνης B/CDK1 απαιτείται για να μπει το κύτταρο στην μίτωση.

Οι αναστολείς των κινασών που εξαρτώνται από τις κυκλίνες χωρίζονται σε δύο οικογένειες με βάση τη δομή και τους στόχους τους.

Η πρώτη κατηγορία περιλαμβάνει τους εκλεκτικούς αναστολείς των CDK4 και CDK6 (ΙΝΚ4). 4 τέτοιες πρωτεϊνες η p16ink4a, p15ink4b, p18ink4c και p19ink4d αποτελούνται από πολλαπλές επαναλήψεις ανκυρίνης και συνδέονται μόνο με τα CDK4 και CDK6.

Σε αντίθεση, οι πιο ευρέως δραστηριοποιημένοι αναστολείς της οικογένειας Cip/Kip οικογένειας επηρεάζουν τις δραστηριότητες των κινασών που εξαρτώνται από τις κυκλίνες D, E και Α. Η τελευταία κατηγορία περιλαμβάνει τις p21waf1/cap1, p27kip1 και p57kip2 και περιέχουν χαρακτηριστκά μοτίβα στις αμινοτερματικές ομάδες που τους επιτρέπει να συνδέονται και με τις κυκλίνες και με τις κινάσες που εξαρτώνται από τις κυκλίνες. Το γονίδιο που κωδικοποιεί το p16ink4a, μεταβάλλεται σε πολλούς όγκους, όπως όγκους εγκεφάλου, οστεοσαρκώματα, καρκίνους του μαστού και καρκίνους κεφαλής και τραχήλου. Αυτό το χρωμόσωμα στο γονίδιο 9 είναι υπεύθυνο για το οικογενές γονίδιο του μελανώματος.

Στην G1 φάση του κυτταρικού κύκλου, η πιο κρίσιμη πρωτεϊνη για τον έλεγχο είναι η RB, που είναι ογκοκατασταλτική και που έχει μεγάλη σημασία για την ανάπτυξη τόσο του σποραδικού όσο και του κληρονομικού ρετινοβλαστώματος. Είναι μια ρυθμιστική πρωτεϊνη που εμποδίζει την δράση των μεταγραφικών παραγόντων γιατί συνδέεται μαζί τους και είναι μέλος μιας οικογένειας πρωτεϊνών που περιέχει τουλάχιστον και τις p107 και p105. Η φωσφορυλίωση του RB από μια σειρά συμπλεγμάτων πρωτεϊνών το προκαλεί να απελευθερώνει τα δεσμευμένα μόρια, όπως τους μεταγραφικούς παράγοντες της E2F οικογένειας κι έτσι να διεγείρει την διαδικασία του κυτταρικού κύκλου. Η ρύθμιση των λειτουργιών του RB πραγματοποιείται από τις κυκλίνες και τις κινάσες που εξαρτώνται από τις κυκλίνες.

Από τους ρυθμιστές της G1 φάσης του κυτταρικού κύκλου, η κυκλίνη D1 (CCND1), η p16ink4a, και το RB, είναι ογκογονίδια. Το γονίδιο CCND1 επαναδιατάσσεται από το γονίδιο της παραθυρεοειδούς ορμόνης σαν αποτέλεσμα χρωμοσωματικής μετατροπής σε παραθυρεοειδικά αδενώματα και μεταφέρεται στο χρωμόσωμα 14 σε λεμφώματα του μανδύα t(11;14). Και στις δύο περιπτώσεις το γονίδιο υπερεκφράζεται. Παρομοίως, το γονίδιο υπερεκφράζεται σε 50% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού και σε 30-60% των πλακωδών καρκίνων της κεφαλής τραχήλου. Στους καρκίνους κεφαλής και τραχήλου η υπερέκφραση στο δείγμα όγκου του αρχικού χειρουργείου  δείχνει αυξημένο κίνδυνο υποτροπής. Η έκφραση της κυλίνης Ε είναι δυνητικός προγνωστικός παράγοντας για τον καρκίνο του μαστού.

Τα μαστικά κύτταρα έχουν αναπτύξει σημεία ελέγχου στον κυτταρικό κύκλο, όπου η διαδικασία μπορεί να καθυστερήσει σε ανταπόκριση είτε σε βλάβη του DNA είτε σε αποτυχία να ολοκληρωθούν γεγονότα προηγούμενα του κυτταρικού κύκλου, όπως η αντιγραφή DNΑ

Τα σημεία ελέγχου υπάρχουν για να εμποδίζουν το κύτταρο από το να ολοκληρώνει τον κυτταρικό κύκλο πριν από την επιδιόρθωση της βλάβης και να μεταφέρει το ελαττωματικό  DNΑ στα θυγατρικά κύτταρα. Για παράδειγμα, πολλά σημεία ελέγχου παρακολουθούν την ακεραιότητα του DNA, επειδή μόρια ελέγχου, όπως το p53 μπορούν να διακρίνουν σπασίματα στο DNA.

Σαν αποτέλεσμα η βλάβη από την ιονίζουσα ακτινοβολία στο DNA μπορεί να καθυστερήσει την έναρξη ενός νέου κύκλου (G1-S checkpoint), η βλάβη του DNA καθυστερεί τη σύνθεση (S φάσης checkpoint) ή τη μίτωση (βλάβης DNA checkpoint) και καθυστερήσεις ή βλάβες στη σύνθεση DNA με καθυστέρηση της μίτωσης (S-M checkpoint).

To p53 είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που μπορεί να ενεργοποιήσει την σύλληψη και απόπτωση όταν αναγνωρίζεται βλάβη του DNA. Το p53 είναι μια πανταχού παρούσα πρωτεϊνη (ubiqutin) που είναι μεταλλαγμένη σε περίπου μισούς από τους καρκίνους. Φυσιολογικά συνδέεται με την απανταχού παρούσα Ε3 λιγκάση που στοχεύει την p53 για υποβάθμιση του 26S πρωτεοσώματος. Το MDM2 γονίδιο είνai ένα ογκογονίδιο που yπερεκφράζεται στα ανθρώπινα σαρκώματα. Η φωσφορυλίωση απελευθερώνει το p53  από το MDM2 και του επιτρέπει να λειτουργεί σαν μεταγραφικός παράγοντας για να διεγείρει την παραγωγή BAX που είναι μια προαποπτωτική πρωτεϊνη που δρα στην μιτοχονδριακή μεμβράνη και στο p21 που είναι μια πρωτεϊνη σύλληψης του κυτταρικού κύκλου.

Μεταλλάξεις στo p53 επηρεάζει την ικανότητά του να διακρίνει το DNA που έχει υποστεί βλάβη ή την ικανότητά του να προάγει την απόπτωση και έτσι επιτρέπεται στο κύτταρο ύπουλα να διαιωνίσει την βλάβη του DNA και να προκληθούν ογκογενετικές μεταλλάξεις. Έτσι, η απενεργοποίηση του p53 όχι μόνο έχει αντιαποπτωτικό αποτέλεσμα, αλλά επιτρέπει την προαγωγή του καρκίνου επιτρέποντας την επέκταση της βλάβης του DNA. 

Διαβάστε, επίσης,

Τo καρκινικό μονοπάτι

Τα μονοπάτια του καρκίνου

Ογκογονίδια

Ανοσοϊστοχημεία στον καρκίνο

Η χρήση του καρυότυπου στην ογκολογία

Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος

Μεθυλίωση του DNA

Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο

Ο ρόλος του p53 στον καρκίνο του μαστού

Μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR

Πρωτεΐνη ΒΑΧ

www.emedi.gr

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Διαβάστε, περισσότερα, για τη Σάββη Μάλλιου Κριαρά

 

 

Τελευταία τροποποίηση στιςΠέμπτη, 26 Ιουνίου 2014 17:20
Συνδεθείτε για να υποβάλετε σχόλια
επιστροφή στην κορυφή


Σχετικά με το EMEDI

Εφημερεύοντα Φαρμακεία